Esta no es sino una de las muchas entradas que servirán para que estudiemos la obesidad.

Juan Manuel Ballesteros, vocal asesor de la Agencia Española de Seguridad Alimentaria, ha afirmado, en una conferencia, que el coste de la obesidad en España supone el 7% del gasto sanitario total, lo que representa 2.500 millones de euros anuales. Y que la obesidad infantil y juvenil está ya en el 14% (antes el 7%).

Sabemos que la obesidad es fuente de enfermedad, pero no sabemos bien cómo combatirla. Por alguna razón creemos que basta con controlar nuestra dieta, pero muchos estudios apuntan a que el peso corporal está estrechamente controlado por el cuerpo. La verdad es que no podía ser de otra manera. De la reserva de grasas dependía la supervivencia de nuestros ancestros homínidos.

Vamos a situarnos otra vez en nuestro lugar de origen: la sabana africana. Allí hay días que se come. Algunos. Y muchos que no. Así que, cuando encuentras la oportunidad de darte un banquetazo (gran cantidad de fruta, carroña abandonada por depredadores o ganada a ellos, caza de alguna pieza con algo de suerte, etc.) te pegas un atracón. No sabes cuándo volverás a disponer otra vez de alimentos. De ese modo, nuestra fisiología ha tenido que hacerse compatible con abundantes comilonas y prolongados periodos de privación. Eso no se improvisa. Tenemos que tener finos mecanismos que nos regulen. Y los tenemos. Vamos a echar un vistazo a dos de ellos: proteínas desacoplantes y leptina.

Las proteínas desacoplantes están presentes en toda una variedad de tejidos, donde cumplen muy diversas funciones. P.ej., en el músculo esquelético está la variedad 3 (UCP3), que interviene en procesos de generación de moléculas químicas oxidantes reactivas (llamadas también ROS o, más habitualmente, radicales libres de oxígeno, responsables del envejecimiento). No parece que tenga sentido tener una proteína que nos hace envejecer. En realidad, no es que tengamos una proteína para envejecer, sino que, como consecuencia de su funcionamiento normal puede sobrevenir envejecimiento. De todos modos, esa proteína no causaba mucho daño a los homínidos de entonces. Era difícil llegar a una edad muy avanzada en un entorno tan hostil. Por tanto, la selección natural no la ha eliminado. Y ahora tampoco hay muchas esperanzas de que la seleccionemos: cuando tenemos hijos todavía no se han notado los efectos perniciosos de este tipo de proteínas.

Vamos a ver qué hace.

Vayamos por partes. Las mitocondrias fabrican energía a partir de la ruta metabólica llamada cadena de transporte electrónico. El objetivo de tal ruta es acumular, en contra de gradiente (es decir, a pesar de que la concentración sea alta) protones en el espacio perimitocondrial (el situado entre la membrana interna y la membrana externa de la mitocondria). Luego, esos protones, volverán a entrar en la mitocondria, dado que en su interior hay menos cantidad. Y dado también que, al salir, estos protones han creado un déficit de carga dentro. Así, hay dos fuerzas que tiran de ellos (teoría quimiosmótica de Mitchell, como ya veréis cuando llegéis en Biología).

El camino que siguen al entrar pasa por la llamada ATPasa, un canal que aprovecha la energía liberada cuando vuelven para fabricar ATP.

Gracias a ese mecanismo tan «sencillo» vivimos. De este mecanismo obtenemos la mayor parte de la energía que nos hace movernos, pensar, querer, odiar, etc.

Pero eso es en teoría. En la práctica, no todos los protones pasan por la ATPasa. Para eso están las proteínas desacoplantes. Hay diversas hipótesis sobre su verdadera función. Parece que podrían haber sido, originalmente, un mecanismo de seguridad que impide que se acumulen demasiados protones en el espacio perimitocondrial. Por otro lado, tienen una utilidad secundaria evidente: si al pasar el protón al interior por la proteína desacoplante no se guarda la energía, ésta se libera en forma de calor. Así, estas proteínas pueden calentar la célula.

De hecho, hay una clase de proteína desacoplante que tiene un papel esencial en la obesidad. Y por tanto, en diabetes y otras enfermedades relacionadas. Es la termogenina, que se encuentra en el tejido adiposo pardo, un tipo especial de tejido adiposo, cuya función no es acumular grasa sino hacer acopio de ella para quemarla y producir calor con el que subir la temperatura de la sangre, y con ello la de todo el cuerpo.

Así que os voy a poner un resumen de un artículo que leí hace tiempo, pero que todavía me parece muy útil. Está en el número de septiembre del año 96 de la revista «Investigación y Ciencia».

«Al nacer, los mamíferos sufren un espectacular y múltiple choque fisiológico, del cual el aspecto más llamativo sea probablemente pasar de un medio térmicamente controlado (útero) a otro inestable y, en muchos casos, frío. Frecuentemente, eso se compensa por el calor de la madre o la camada, el refugio, etc. En otros casos, el recién nacido ha de valerse por sí mismo a los pocos minutos y no cuenta con protección alguna. La muerte sería segura si no fuese por que los mamíferos están equipados con el tejido adiposo pardo, cuya capacidad termogénica excede a la de los demás tejidos del organismo en conjunto. Es muy diferente del adiposo blanco, mero almacén y fuente de exportación de triglicéridos, con maquinaria metabólica escasa. El pardo, en cambio, cuenta con una elevada actividad oxidativa de ácidos grasos. Sucesivos experimentos desentrañaron el significado de tan elevada tasa metabólica: en animales aclimatados al frío, los depósitos de grasa parda reciben el 35% del gasto cardíaco, representan el 40% del consumo de oxígeno y producen el 60% del calor corporal.

La cantidad de tejido pardo permanece constante a lo largo de la vida del individuo, representando el 1-5% del peso corporal. Muy importante en recién nacidos, su papel en adultos varía mucho según hábitos y tamaño de la especie. En las muy pequeñas, en hibernantes y en las que experimentan ciclos de torpor diario, su actividad es significativa. En los dos últimos tipos, contribuye a la rápida salida del sueño y a incrementar la temperatura al salir del sueño, estando inactiva durante el mismo.

La localización en humanos es perirrenal, axilar y en la nuca. En adultos, bajo las actuales condiciones de vida, no parece tener papel termogénico significativo. Sin embargo, sí es importante en el mantenimiento del equilibrio energético. La actividad del tejido adiposo pardo capacita para ajustar el gasto energético a la disponibilidad nutricional. Así, el peso corporal no sufre grandes variaciones. Diversos experimentos corroboraron a lo largo de los 70 la hipótesis de ajuste al gasto, eliminándose el exceso de ingesta en forma de calor. Efectivamente, los depósitos de grasa parda de animales sometidos a dietas hipercalóricas se activaban más y su tamaño y morfología terminaban por parecerse al presentado por los animales aclimatados al frío. Al regresar a una dieta normal, el tejido pardo involucionaba. Se han identificado ratones mutantes obesos, en los que el adiposo pardo mantenía una tasa de oxidaciones mitad de lo normal. También se ha comprobado que durante la gestación, y dada la necesidad de nutrientes, su actividad se inhibe, aún cuando haga frío.

El mecanismo molecular subyacente de tal capacidad termogénica era diferente de los conocidos hasta el momento. El principal órgano termogénico, aparte de los depósitos de grasa parda, es el músculo estriado, que, mediante consumo de ATP, calienta el cuerpo gracias a escalofríos y temblores. Sin embargo, en el tejido adiposo pardo no se detecta intensa escisión de ATP y tampoco hay grandes cantidades de la proteína mitocondrial que lo crea, la ATP sintetasa. Hace unos 20 años se descubrió la termogenina, una proteína desacoplante que funcionaba como canal de protones alternativo a la ATPasa. Esto significa que la mitocondria puede oxidar sin crear ATP, llevando toda la producción de energía a calor.

Un mecanismo tan poderoso ha de estar regulado estrechamente. Efectivamente, se descubrió que el sistema nervioso simpático interviene en ello, al contrastar que el nivel de noradrenalina en tejido pardo se incrementaba significativamente tras exposición al frío. Los receptores a los que se unía eran beta-adrenérgicos, los cuales promovían liberación de ácidos grasos desde los depósitos y su lipólisis. También se ha observado que en la mujer gestante, altos niveles de esteroides inhiben su actividad.

De este modo se ha abierto una vía de investigación, consistente en la búsqueda de fármacos contra la obesidad, gracias a la acción sobre la grasa parda. La cura de la obesidad se ha convertido en un importante objetivo de la ciencia de los países industrializados, al comprobar que la restricción alimentaria, sin ejercicio físico, no tiene resultado más allá de las dos o tres primeras semanas, y al no ser siempre posible un nivel de actividad tan intenso como sería deseable.

Fármacos como hormonas tiroideas, dinitrofenol, moléculas simpaticomiméticas, etc., se han ido usando para luchar contra la obesidad, pero siempre con efectos secundarios que han oscilado entre muy molestos y letales. Se trataba, en general, de fármacos inespecíficos que coincidían en aumentar la actividad metabólica en general, con las consiguientes disfunciones cardiovasculares. Sin embargo, el conocimiento del mecanismo molecular que hace funcionar al tejido adiposo pardo, junto con la identificación de receptores adrenérgicos diferentes en tejidos distintos hace concebir la esperanza de encontrar un fármaco específico, sin efectos secundarios inaceptables. De hecho, los receptores de la grasa parda son del tipo beta₃, diferentes de los del músculo cardíaco (beta₁) y estriado (beta₂). En modelos animales (perro, ratón), ya se han logrado los primeros éxitos. En el ser humano, la experimentación ya está en fase de control clínico, con resultados altamente esperanzadores.

Por hoy basta. Dejamos la leptina para otro día.